科普变老与肺纤维化和缓慢阻塞性肺疾病以及间充质干细胞的医治效果

原标题：科普|衰老与肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病以及间充质干细胞的治疗作用

杨育坤，朱向情，阮光萍，王严影，阚晓丽，张学娟，于倩倩，王 茂，何环宇，潘兴华(中国人民解放军联勤保障部队第920医院，干细胞与免疫细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室，云南省细胞治疗技术转化医学重点实验室，云南省干细胞工程实验室，云南省昆明市 652230)

DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.1714 ORCID: 0000-0002-9492-177X(杨育坤)

杨育坤，男，1993 年生，四川省江油市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事间充质干细胞研究。通讯作者：潘兴华，博士，博士后，主任医师，教授，博士生导师，中国人民解放军联勤保障部队第 920医院，干细胞与免疫细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室，云南省细胞治疗技术转化医学重点实验室，云南省干细胞工程实验室，云南省昆明市

652230文献标识码:A

稿件接受：2019-01-23

文题释义：

特发性肺纤维化：是一种慢性、进行性、病因不清的纤维化性间质性肺疾病，其病变局限在肺脏，好发于中老年人群。临床上，它的特点是起病隐匿的呼吸困难和用力、干性咳嗽，进而发生进行性的呼吸困难。肺组织学和/或胸部高分辨率 CT 特征性表现为普通型间质性肺炎，病理表现为间质炎症少、胶原斑片状纤维化、成纤维细胞增生灶明显，显微镜可见蜂窝状改变。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)：是能被细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。由于丝裂原活化蛋白激酶是培养细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时激活而被鉴定的，因而得名。所有的真核细胞都能表达丝裂原活化蛋白激酶。丝裂原活化蛋白激酶通路包括三级激酶模式，共同调节细胞的生长分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。

摘要

背景：衰老与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的发生发展密切相关，间充质干细胞可能对衰老相关的肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病有治疗作用。

目的：综述衰老与肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病的关系以及间充质干细胞对其治疗的效果和机制。

方法：检索 PubMed 数据库、CNKI 数据库中 2005 年 6 月至 2018 年 10 月关于肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病与衰老的关系以及间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化的文章，中文检索词为“肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病，衰老，间充质干细胞”，英文检索词为“pulmonary fibrosis，COPD，aging，MSCs”，排除陈旧性和无关研究，最后选择 64 篇文献进行综述。

结果与结论：端粒长度调节、细胞和免疫衰老、氧化应激以及许多抗衰老分子和细胞外基质的变化等与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病密切相关。间充质干细胞作为一种具有自我更新、多向分化和分泌活性的多功能细胞，能从抗氧化应激、调节衰老分子、减少细胞衰老与凋亡等多个衰老关键表型的角度出发，治疗与衰老有关的肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病。

关键词：

间充质干细胞；慢性阻塞性肺疾病；肺纤维化；细胞衰老；细胞凋亡；抗氧化应激；端粒长度；细胞外基质

中图分类号：R459.9；R394.2

基金资助：

云南省重大科技专项计划：干细胞技术及临床转化研究 (2018ZF007) ，项目负责人：潘兴华；云南省科技计划

面上项目：成体细胞重编程基因表达信号动态变化及分子互作网络 (2017FB042) ，项目负责人：朱向情

0 引言 Introduction

人口老龄化是中国当前面临的主要问题之一，预计到2050年，中国60岁以上老年人口将达到4.98亿 [1] 。随着年龄的增加，肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的发病率也逐步上升，并且这些疾病的发生发展与衰老有着密不可分的联系，在衰老过程中一些组织结构和分子表型变化可能参与了此过程 [2] 。另外，目前对于肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的治疗最重要的包含非药物管理(肺康复、补充氧气、手术治疗)和药物管理(糖皮质激素、免疫抑制剂、支气管扩张剂和靶向药物)。但这些治疗方法也存在很多弊病，例如非药物管理中，患者很少能够按照要求做肺康复训练，肺移植的来源和排斥反应都是很大的问题；在药物管理中，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用会导致诸多并发症，且无法逆转已经存在的病变，支气管舒张剂的使用未被证实可以轻松又有效延长患者的生存期以及具有靶向药物局限性 [3-4] 。间充质干细胞作为一类具有自我更新分化能力和分泌活性的细胞，已被发现有抗炎特性及组织修复能力，具有改善衰老表型治疗慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化的潜力。目前间充质干细胞的潜在治疗作用正在不断被发现，各项临床研究也在进一步展开中 [5] 。因此，文章就衰老与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的关系以及间充质干细胞对其的治疗作用进行综述。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源 由第一作者在2018年10月使用计算机

检索2005年6月至2018年10月在PubMed数据库、CNKI

数据库收录的文章，中文检索词为“肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病，衰老，间充质干细胞”，英文检索词为“pulmonary fibrosis，COPD，aging，MSCs”，并参考专著《脐带间充质干细胞转化医学》。

1.2 纳入标准 ①文献内容与主题之间相关性高，针对性强；②可在互联网中找到完整全文的文献；③文献所述为该领域较新或公认的观点。

1.3 排除标准 ①所述内容与主题不相关的文献；②观点不明确、证据不充分、陈旧性文献。

1.4 质量评估 通过检索共得到529篇文献，阅读摘要以及标题，根据纳入和排除标准，最后保留64篇文献并结合专著《脐带间充质干细胞转化医学》进行综述。文献筛选流程见 图1。

图 1 文献筛选流程图

2 结果 Results

2.1 衰老与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的关系 衰老是一个自然老化的过程，其表现为进行性功能障碍和对环境刺激及损伤作出适当反应的能力降低 [6] 。像任何其他器官一样，肺也会衰老。生理性肺衰老包括组织学变化(肺泡增大、肺泡壁破坏、气道交换表面积减少，气道阻塞或闭塞减少、肺血管减少)和功能改变(弹性反冲减少、残余气体增加以及气体交换障碍)导致的肺通气与换气功能减退 [7] 。另一方面，根据流行病学报道，衰老与多种慢性疾病的发病率有关，如动脉粥样硬化、骨质疏松症、2型糖尿病、癌症等 [2] 。肺也不例外，调查发现许多慢性肺部疾病的发病率均随年龄的增加而增加，如肺气肿、肺纤维化等 [8] 。

当前认为，端粒长度调节、细胞和免疫衰老、氧化应激以及许多抗衰老分子和细胞外基质变化是衰老的关键 [9] ，且在肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的发生发展中起及其重要的作用 [10] 。

2.1.1 端粒长度的调节 端粒是染色体末端的区域，含有1-5 kb(TTAGGG)一段重复序列，可使DNA免于降解和重组，保护染色体的稳定性 [11] 。在大多数体细胞中，该区域DNA聚合酶难以合成DNA，端粒会随着细胞周期的增加而缩短，而过短的端粒会导致细胞周期永久性停滞，使细胞进入衰老状态。同时，在体内所有循环的体细胞迟早都会永久停止分裂，进入衰老状态，有研究表明衰老细胞的积累是造成衰老和与衰老有关疾病的重要原因 [12] 。因此，迄今为止端粒长度已成为描述老化的重要标志之一，已有报道称端粒长度的异常存在于某些肺疾病中。Moela等 [13] 发现慢性阻塞性肺疾病患者的端粒长度和正常人相比明显缩短。另有研究表明，这种缩短在有肺气肿改变的患者中更加严重 [14] 。同时，端粒长度的调节与肺纤维化也密切相关，据报道几乎全部的特发性肺纤维化患者均有端粒的异常缩短，并且在家族性特发性肺纤维化中有20%发生了端粒基因的突变 [15-17] 。

2.1.2 氧化应激 氧化应激意味着氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡且有利于氧化。人类的有氧生活增加了细胞和组织成分过度氧化的危险，这可能会损害细胞功能和生存能力。氧化产物的形成和积累在各种病理和正常衰老过程中都有观察到，并被认为在衰老过程中起关键作用 [18] 。慢性阻塞性肺疾病发生和发展的一个重要原因是肺部加速衰老，这个进程可能与高水平的氧化应激对肺部功能和结构的影响有关。研究发现，在慢性阻塞性肺疾病患者的肺部、血液以及骨骼肌中均发现有高水平氧化应激的证据，这可能是线粒体功能紊乱产生过多的活性氧和线粒体氧化损伤导致的结果 [19] 。另外，Malli等 [20] 发现在肺纤维化患者的肺泡灌洗液中氧化应激因子8-异前列烷水平显著升高，这表明在肺纤维化患者的肺部存在着较高的氧化应激水平，而衰老的进程与氧化应激水平呈正相关。

2.1.3 细胞衰老和干细胞耗竭 细胞衰老是一种细胞周期停滞、趋向凋亡的细胞状态。一般的情况下，衰老细胞可被免疫系统清除，但随着年龄的增加，衰老细胞数量在组织中逐渐增加。衰老细胞能分泌多种炎症因子，而且由于其增殖能力和正常生理功能丧失而干扰正常组织的稳态和修复 [21] 。根据以往研究来看，细胞衰老可通过至少两种非互斥的机制促成慢性阻塞性肺疾病。首先，在慢性阻塞性肺疾病中上皮细胞和内皮细胞凋亡增多，这造成了肺泡壁中细胞的损失，此时应该发生涉及细胞增殖的补偿机制，以消除肺泡细胞的丢失 [22] 。然而，当细胞衰老发生时，其增殖能力丧失，平衡倾向于细胞凋亡并由此形成慢性阻塞性肺疾病；其次，有证据表明细胞衰老与炎症之间存在密切关系。衰老细胞可表现出NF-κB的活化，以及释放各种炎性细胞因子，导致炎症增强 [23] 。这些与衰老相关的促炎机制在人肺组织中得到了证实，例如有研究发现在p16阳性的Ⅱ型肺泡上皮中，肿瘤坏死因子α表达量与对照组相比明显增加，并且这种p16阳性细胞的衰老程度与慢性阻塞性肺疾病炎症严重程度之间也存在着正相关性 [24] 。另外，细胞衰老也被证明与特发性肺纤维化的发病密切相关。Hecker等 [25] 发现，老年肺纤维化小鼠模型的肺部存在着异于正常数量的衰老和抗凋亡的肌成纤维细胞，并且还证明了这些细胞在持续肺纤维化中起关键作用。还有研究表明，支气管上皮衰老也是特发性肺纤维化进程的关键因素，其与患者支气管上皮的再上皮化密切相关，并且这种再上皮化可被SIRT6拮抗 [26] 。衰老过程中也伴随着干细胞的衰老和耗竭，而这种干细胞耗竭现象对组织和器官的修复存在着严重不利影响，这也使得老年动物肺部在内外刺激的作用下更容易发生纤维化 [27] 。

2.1.4 衰老和抗衰老分子的改变 衰老过程中，伴随着许多分子的变化，已有多项报道证实这些衰老分子的变化和肺疾病关系密切。已知衰老会伴随着DNA和RNA变化，年龄相关的DNA甲基化改变被称为“表观遗传时钟”。众所周知，香烟是慢性阻塞性肺疾病的主要危险因素，在香烟所致的慢性阻塞性肺疾病模型中，存在DNA的过度甲基化，并且这类改变与肺功能和疾病的严重程度相关 [10] 。另外，肺纤维化的发生与DNA的甲基化也密切相关，Dakhlallah等[28] 发现在衰老过程中miR-17-92的减少可致使DNA甲基转移酶增加，导致肺纤维化的发生；再者，组蛋白去乙酰化酶能够大大减少组蛋白的乙酰化，其活性也与衰老密切相关。组蛋白去乙酰化酶参与了慢性阻塞性肺疾病的发病机制，导致炎性基因的表达增强。患有慢性阻塞性肺疾病人群的肺部巨噬细胞和支气管组织中均能观察到组蛋白去乙酰化酶活性的降低，并且这种降低与慢性阻塞性肺疾病严重程度呈正相关。同样，Sirtuins家族NAD + 依赖的Ⅲ类蛋白质脱乙酰酶是一类抗衰老酶，其中具有抗衰老活性的SIRT1、SIRT6水平在慢性阻塞性肺疾病患者的外周血和肺组织中明显减低 [29] 。另外，Baker等 [30] 还发现Sirtuins的表达受microRNA MiR-34a调节，在慢性阻塞性肺疾病患者中高度表达的microRNA MiR-34a导致Sirtuins表达显著减少。

2.1.5 免疫失调 衰老可引起先天性和适应性免疫改变，这些改变使细胞对病原体和环境损害的防御机制下调，如衰老可使Toll样受体识别细菌抗原的先天免疫应答被钝化、巨噬细胞吞噬能力降低，从而使肺部更容易受外界病原体的感染 [31] 。同时，衰老可以导致炎症调控的异常，使某些肺疾病的发展进一步加剧。John-Schuster等 [32] 发现，暴露于香烟烟雾的老年小鼠比年轻小鼠具有更高的炎症水平，并且更容易患肺气肿。这种老年动物肺部炎症细胞和炎症递质的较高水平，可能会引起更低水平的修复，从而更容易患肺气肿。2015年的两项研究表明，由于氧化应激、炎症和细胞凋亡，Klotho这种具有抗炎特性的抗衰老蛋白在肺泡巨噬细胞和慢性阻塞性肺疾病患者气道上皮细胞中显著减少 [33-34] 。根据上述案例，作者可以分析，衰老可使肺部对内外刺激反应发生异常，产生较高的炎症水平，进而加速肺部衰老，形成恶性循环；同时，衰老涉及的免疫失调还可以在没有抗原攻击的情况下通过非特

异性炎症形式出现，这通常与循环细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素β和白细胞介素6的增加有关，并且被描述为炎症衰老。炎症衰老可能代表衰老相关表型谱的一部分，对邻近细胞产生深远影响 [35] 。在慢性阻塞性肺疾病的进程中，也发现了肺部在没有外界因素的刺激下，产生了与炎症衰老相似的无菌性非特异性炎症 [36] 。作者推断，衰老与慢性阻塞性肺疾病的进展可能是相辅相成的关系。另外，慢性阻塞性肺疾病中miR-125a和miR-125b水平的增加导致NF-κB活化和病毒清除率的降低也与衰老相关炎症和免疫应答受损密不可分 [37] 。

2.1.6 细胞外基质的变化 已知衰老涉及几乎所有器官中细胞外基质的变化。研究表明，大多数慢性肺病，特别是慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化，与细胞外基质的表达、周转、沉积、降解的改变有关。现在认为细胞外基质的变化发生在肺损伤早期，并且能抑制修复，促进疾病的发展 [38] 。老化肺的特征在于较高水平的胶原沉积与弹性蛋白表达减少，老化啮齿动物肺组织中胶原蛋白、纤连蛋白和基质金属蛋白酶的表达均发生了变化 [39] 。同样，在慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化患者中也观察到了类似的变化，如在肺纤维化患者肺部发现有过多胶原蛋白的累积，在慢性阻塞性肺疾病患者的肺部观察到核心蛋白聚糖和双糖链蛋白多糖的减少 [40] 。

综上所述，衰老与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的发生发展密切相关，但当前的各种治疗手段各有弊端，并不能很好地治疗和预防上述与衰老有关的肺疾病 [3， 41] 。从衰老与肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病关联的机制角度出发，探究肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的治疗方法，或许可能成为治疗这类疾病的新道路。

2.2 间充质干细胞治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的疗效与机制 间充质干细胞，也被称为多能基质细胞或间充质基质细胞，其最早于骨髓中被发现，富含CD105，CD73和CD90，而缺乏CD45，CD34，CD14或CD11b，CD79a或CD19和HLA-DR表面分子，并具有自我更新能力和多项分化潜能。迄今为止，间充质干细胞已能从多种不同的结缔组织中(如脂肪组织、肌肉、胎盘、脐带基质、血液、肝脏和牙髓等)分离获得。目前认为，间充质干细胞不仅具有自我更新和分化能力，并且能够在衰老损伤部位分泌多种具有生物活性的因子(如神经生长因子、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2、碱性成纤维生长因子等)、与其他细胞相接触传导信号、将自身拥有非常良好功能的结构转移到受损细胞(如线粒体的转移)等方式，起到免疫调节、抗凋亡、血管生成、促进局部干/祖细胞的生长和分化等作用。因此间充质干细胞可能是治疗衰老相关慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化的有效手段 [5] 。

从目前已有的研究来看，间充质干细胞主要从5个方面对肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病起作用。2.2.1 端粒的调节 衰老与端粒的改变关系密切，某些肺疾病伴随着端粒的改变。研究表明，特发性肺纤维化患者通过药物治疗可减少其端粒的损耗，并改善患者的病情 [42] 。间充质干细胞可以改善受损老化细胞中端粒的磨损 [43] 。由此推断，间充质干细胞可能通过减少衰老肺泡上皮细胞、成纤维细胞等端粒的磨损，来延缓肺部疾病的进展，改善肺功能。

2.2.2 减少氧化应激 衰老过程中逐渐增强的氧化应激是导致肺疾病的主要的因素。减轻氧化应激，可以改善组织的衰老、减少肺疾病的发生、延缓慢性肺病的进展。研究发现，间充质干细胞对组织的过度氧化应激有明显的改善作用。活性氧是细胞活动中消耗氧气而产生的物质，其与氧化应激密切相关。Liu等 [44] 发现骨髓间充质干细胞可有效减少肺损伤大鼠肺组织中的活性氧，减轻肺部损伤。同时，超氧化物歧化酶是广泛分布于原核和真核细胞中的金属酶，其作为氧自由基的天敌，能对抗和阻断氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞，对人体不断补充超氧化物歧化酶具有抗衰老的特殊效果 [45] 。Huang等 [46] 研究发现骨髓间充质干细胞植入的肺纤维化小鼠模型肺组织中超氧化物歧化酶活性和总抗氧化活力显著增加，表明间充质干细胞可减轻肺组织氧化应激。另外，丙二醛和血红素氧合酶1是两种相拮抗的物质，前者具有增强氧化应激的作用，而后者则具有抗氧化应激和保护细胞的功能。Fredenblibgh等 [47] 发现间充质干细胞可在降低肺部丙二醛水平的同时增加血红素氧合酶1的合成。

2.2.3 补充耗竭的干细胞，调节衰老相关分子，改善细胞凋亡和衰老，修复肺组织 间充质干细胞可作为已耗竭干细胞的一种补充，通过抗衰老和凋亡的作用，治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病。目前，已有报道称骨髓间充质干细胞在体内外都可分化为肺泡上皮细胞，且能在肺部定植，例如Huang等 [46] 通过静脉植入骨髓间充质干细胞能减轻肺纤维化大鼠肺纤维化的程度，并且能定植在模型大鼠肺部，分化为Ⅱ型肺泡上皮。Liu等 [48] 发现，植入小鼠肺损伤模型的人脐带间充质干细胞能发挥抑制细胞衰老和凋亡的作用，肺组织中有间充质干细胞定植。另外，间充质干细胞还可在特定部位分泌各种因子来抑制衰老，修复肺组织，见 图2。肝细胞生长因子是一种能刺激肝细胞增殖的物质，现在认为其有诱导肺上皮细胞增殖、迁移的作用，并具有抑制肺上皮细胞凋亡及抗纤维化的特性。研究发现，大鼠骨髓间充质干细胞可以分泌肝细胞生长因子来修复肺泡上皮细胞损伤，同时减少博来霉素诱导的大鼠肺纤维化 [49] 。同样，血管内皮生长因子是最有效的促血管生长因子，其能促进肺泡上皮增殖和肺损伤后毛细血管的形成 [50] 。Guan等 [51]报道脐带间充质干细胞可通过上调血管内皮生长因子减少细胞凋亡，改善慢性阻塞性肺疾病大鼠肺部损害。然而，血管内皮生长因子的表达有很多不良反应，例如提高肝癌发病率等，为了尽最大可能避免与血管内皮生长因子表达相关的并发症，研究人员通过用c-白藜芦醇下调间充质干细胞的热休克蛋白70启动子，实现了血管内皮生长因子的条件表达，而且这种经过诱导的间充质干细胞在香烟提取物攻击中，表现出比对照组更高的存活率，与弹性蛋白酶诱导的肺气肿模拟对照相比，条件表达血管内皮生长因子的间充质干细胞具有更好的治疗效果 [52] 。除了以上机制外，间充质干细胞还可调节一些与凋亡、衰老相关的分子来修复肺组织。前文中已经概述了衰老与DNA的甲基化密切相关，有研究表明，间充质干细胞可通过miR-29b介导的Dnmt1下调来减低DNA的甲基化，改善细胞衰老 [53] ；Yuan等 [54] 发现间充质干细胞还能上调抗衰老相关分子SIRT1来调节线粒体的功能，从而改善氧化应激。另外在脐带间充质干细胞治疗衰老小鼠肺部也发现了衰老相关蛋白(p16、p53)表达减少 [55] 。

图注：间充质干细胞在肺部分泌肝生长因子和血管内皮生长因子， 促进肺部损伤的修复

图 2 间充质干细胞在肺部分泌细胞因子 [49-51]

2.2.4 调节肺部免疫 衰老使机体免疫力下降、免疫调节失衡，肺疾病与这种免疫功能的变化密切相关。间充质干细胞的低免疫原性和免疫调节作用已经得到公认 [56] 。Gupta等 [57] 证明间充质干细胞移植能降低慢性阻塞性肺疾病小鼠肺泡灌洗液炎症因子肿瘤坏死因子α水平，上调抗炎因子白细胞介素10水平，并且可有效改善内毒素造成的肺损伤。同样，Li等 [58] 也报道间充质干细胞对肺纤维化小鼠肺部炎症有明显的抑制作用，并且可以改善其纤维化程度。间充质干细胞还可分泌一些因子来调节肺部免疫，Liu等 [59] 发现小鼠骨髓间充质干细胞可通过分泌TSG-6促进巨噬细胞进入抗炎表型，抑制NF-κB信号通路，在香烟烟雾和副流感嗜血杆菌诱导的慢性阻塞性肺疾病模型中调节抗炎和促炎因子的平衡，减轻肺气肿病变。间充质干细胞通过细胞间相互作用对免疫调节也不可忽视，经环氧合酶2/前列腺素E2途径促进肺泡巨噬细胞重编程，从而减轻过度的炎症。该研究还发现，间充质干细胞对巨噬细胞中环氧合酶2表达的影响仅通过p38MAPK和ERK通路介导，而不涉及JNK途径 [60] 。另外，间充质干细胞不仅有抗炎的作用，同时也能增强机体对病原体的清除能力。Jackson等 [61] 发现间充质干细胞可通过隧道纳米管样结构将自身的线粒体转移到巨噬细胞内，从而调节巨噬细胞的功能，使吞噬细菌的能力增强，见 图3。Liu等 [59] 也发现向香烟诱导的慢性阻塞性肺疾病小鼠模型体内移植间充质干细胞，可使巨噬细胞的吞噬功能增强，经气管滴入的流感嗜血杆菌的清除率增加。

图3 间充质干细胞通过隧道纳米管样结构向巨噬细胞转移线粒体 [61]

2.2.5 调节细胞外基质 在衰老相关的肺疾病中，细胞外基质发生明显改变。现已有多项研究表明间充质干细胞可作为调节细胞，改善细胞外基质的病理性改变。Moodley等 [62] 在因博来霉素而产生肺纤维化的小鼠中，胶原蛋白沉积能够最终靠间充质干细胞的调节而改变。同时，Fikry等 [63] 也在经间充质干细胞治疗的大鼠肺纤维化模型中找到胶原蛋白沉积减少的证据。另外，间充质干细胞也可通过降低胰蛋白酶的活性，逆转基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶12的表达从而调节慢性阻塞性肺疾病模型中肺部细胞外基质的变化、减轻肺气肿病变、改善其肺功能 [64] 。

间充质干细胞治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的文献汇总，见 表1。

3 总结与展望 Conclusions and prospects

随着年龄的增长，许多肺部疾病的发生率也逐步上升，其中慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化最为显著。目前，对于衰老与慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化的关系取得了一些进展。但是，有关衰老在慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化发生发展中的具体分子机制、作用关系并未完全明确，找到这些分子机制、作用关系可能为治愈这些疾病带来希望。当前的临床疗法对于这些由于衰老而引发的疾病疗效欠佳。当前的各项研究也均表明，间充质干细胞移植对慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化有切实的疗效。间充质干细胞的应用也存在诸多的问题，首先虽然证实间充质干细胞对这些肺疾病的疗效确切，不足以全面评价其安全性和有效性，这可能需要进一步大规模的临床试验来补充；另外，间充质干细胞的制备、评价以及输注的剂量和方法在当前国际上并没有统一的标准，各个环节的不同均可对其疗效产生影响，急需有资质的研究机构和政府制定指南；最后，间充质干细胞输注后只有少数驻留，如何提高其驻留数量，也是当前面临的挑战。尽管当前面临诸多问题，但是随着研究的深入，这样一些问题终将会被解决。间充质干细胞仍然是治疗衰老相关肺疾病的新希望。

注：文章来自网络，用于知识分享，如有涉及侵权请联系本作者删除

责任编辑：