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经典老药,历久弥新,探索二甲双胍那些鲜为人知的新发现

放大字体  缩小字体 2023-06-14 15:01:06 浏览次数:295967  

为了让糖友们更安心地“吃胍”,今天,咱们就来挖一挖!

在降糖药的世界里呀挖呀挖呀挖

有小小的药片二甲双胍

百年的历史 预防糖尿病 控糖的基石

守护糖友身体健康 幸福千万家

历经百年风霜,终成降糖一线基石治疗药物

二甲双胍看起来虽是化学合成药品,但最初其实是从一种天然植物——山羊豆中提取出来的[1]

在中世纪的欧洲,人们已经将山羊豆的地上部分作为草药用于缓解多尿,这正是糖尿病典型症状之一,在畜牧业中这种植物还被用于牲畜催乳[2—3]

19 世纪,山羊豆被作为牧草引入美国,但是人们很快发现山羊吃了这种牧草后,虽然产奶量会增高,但会发生严重低血糖,甚至死亡。

受此启发,1918年,科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现,山羊豆中含有

大量胍类化合物,通过动物实验研究发现,胍类物质具有明显的降血糖功效[4],这就是二甲双胍最早的雏形。

1922年,爱尔兰科学家Werner和Bell首次合成出二甲双胍化合物,距今已百年有余。

但牧草出身的二甲双胍,并未拿上一路开挂的大女主剧本,而是经历了不少坎坷。

因为胰岛素的出现,二甲双胍曾被雪藏了30余年,直到1957年,法国 Jean Sterne 教授首次将二甲双胍应用于糖尿病的临床治疗[5]

期间,又因为远房兄弟苯乙双胍和丁双胍乳酸酸中毒风波,再一次陷入被冷落和误解的境地。

但真金不怕火炼,Jean Sterne 教授进一步对二甲双胍研究发现,二甲双胍由于分子结构不同,不会抑制乳酸的释放和氧化,导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟,是相当安全的药物。

同时,一项跨度30年的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),也通过大量的临床实验充分肯定了二甲双胍的降血糖作用,并证实其有心血管保护效果,奠定了二甲双胍一线用药的地位[6]

自此,蛰伏多年的二甲双胍终于得到了充分的认可,用实力证明了什么叫“是金子总会发光”。

2012 年,二甲双胍被美国糖尿病协会(ADA)与欧洲糖尿病研究协会(EASD)的专家联合推荐为治疗2型糖尿病的一线首选药物[7]

最新《二甲双胍临床应用专家共识(2023年版)》中也明确指出,若无禁忌证和优先使用其他降糖药物的强适应证,二甲双胍仍应作为初诊2型糖尿病(T2DM)患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药,并贯穿糖尿病的治疗全程[8]

临床应用60余年,安全性、有效性,久经考验

二甲双胍诞生已百年有余,百年征程,尽管各种新药层出不穷,但依旧未能撼动他降糖基石的地位。

而它之所以能在众多降糖药中脱颖而出,稳坐“一哥”的位置,全靠自身实力“打拼”出来的。

自1957年首次投入临床应用以来,二甲双胍已经在全球积累了长达60多年的临床经验,其疗效和安全性称得上是久经考验。

它拥有着灵活的降糖机制:

l 作用于肝脏,抑制肝糖原异生和分解,减少肝糖输出[9]

l 在外周组织中,提高胰岛素敏感性,增加对葡萄糖的摄取和利用[10-11]

l 抑制肠道吸收葡萄糖,提高GLP-1(胰高糖素样肽-1)水平[12-13]

通过丰富的作用途径,以多路并进的方式全方位、协同降低血糖,逐个击破高血糖防线。

同时,在安全性方面,二甲双胍也是非常让人放心的。

二甲双胍通过胃肠道吸收而进入血液循环,其间并不经过肝脏代谢,因而无肝毒性。排出的时候,又以原型经肾小管从尿中排出,12~24小时就能清除约90%,所以二甲双胍本身也不会对肾脏有伤害[14],长期服用不担心会伤肝肾。

部分患者可能会出现一些胃肠道不良反应,但大多为一过性的,随着治疗时间的延长,大多数患者可逐渐耐受或症状消失。

《二甲双胍临床应用专家共识(2023版)》建议,二甲双胍一般从小剂量开始服用,在可以耐受的情况下,逐渐增加剂量,有助于减少胃肠道不良反应。

另外,糖友们还可以选择对胃肠道刺激相对较小的剂型,比如二甲双胍原研药缓释片。

二甲双胍原研药即二甲双胍专利药,是经严格临床试验获准上市的原创性降糖药品,凭借制剂工艺优势及上市前后严格监管,因此具有更稳定的吸收率和较少的不良反应。

服用后,药物缓慢溶出、释放,减少胃肠道不良反应,并且吃一次管一天,大大降低了漏服、忘服的概率。

总而言之,二甲双胍历经了百年风霜,经过了60多年的临床考验,可以说已经被研究得非常透彻了,其疗效和安全性是毋庸置疑的。

时至今日,科学家们也没有停止对它的探索研究,随着研究的不断深入,二甲双胍也给人们带来了诸多意想不到的惊喜。

科学探索不止,助力经典老药迸发更多新潜力

1、预防糖尿病

对于糖尿病前期人群,二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。

中国糖尿病预防研究(CDPP)在研究中指出,在生活方式干预基础上联合二甲双胍可进一步显著降低糖尿病发生风险达17%,并且二甲双胍还可以减轻糖前期人群的体重、改善其血糖水平[15]

最新《二甲双胍临床应用专家共识(2023版)》中明确指出,二甲双胍可有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险。对于糖尿病高危人群、具有健康需求、有经济和医疗条件的成人,可应用二甲双胍预防2型糖尿病[8]。

2、或将长新冠风险降低42%

2023年3月6日,美国明尼苏达大学、约翰霍普金斯大学等16个医疗机构在《柳叶刀》预印本Preprints with The Lancet上联合发表了一项研究。

研究结果显示,经典降糖药二甲双胍可使新冠长期后遗症的发生风险降低42%,如果在出现症状4天内服用二甲双胍,新冠后遗症的发生风险可降低高达63%[16]

3、抗衰老

2014 年发表在《Diabetes,Obesity and metabolism》杂志上的一项研究中,英国卡迪夫大学研究人员发现,长期服用二甲双胍可显著延长 2 型糖尿病患者的寿命,他们有可能比非糖尿病患者活的更久,而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。

2015年,美国FDA批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验。

前段时间, ChatGPT的创始人萨姆·阿尔特曼就被曝坚持服用降糖药“二甲双胍”,来对抗衰老。

4、心血管保护

二甲双胍能够通过有效改善胰岛素抵抗,降低基础与负荷后胰岛素水平,直接或间接地起到心血管保护作用[17-18]

5、减重

二甲双胍可以通过降低饥饿感、增加饱腹感、抑制食欲、改善高胰岛素血症、增加瘦素敏感性等机制,有效减轻体重。

有研究显示对于体质指数(BMI)越高的患者,减重效果就越明显 [19],因此特别适合超重和肥胖的患者。

6、治疗多囊卵巢综合征

研究表明,二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗,恢复多囊卵巢综合征患者排卵功能,改善高雄激素血症。

2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》和《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》均有推荐二甲双胍用于治疗多囊卵巢综合征。

7、防脱发

2019年,加州大学洛杉矶分校一研究团队在《CELL》子刊上,发表了一篇关于二甲双胍治脱发的文章。

研究发现,二甲双胍能刺激小鼠休止期毛囊进入生长期,促进毛发生长。

自1922年二甲双胍被首次合成以来,在问世的百年间,给人们带来了太多太多的惊喜了。

期待未来,科学家们能更加深入、全面地探索二甲双胍,让这种能带来多重获益、安全性高、价格实惠的药物发挥出更多潜能,造福更多的人!

编辑:刘婉珍

绘图:乐乐

出品:《中国家庭医生》杂志社

本项目由白求恩公益基金会主办

参考文献:

[1]付炎, 王于方, 吴一兵,等. 天然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J]. 中草药, 2017, 48(022):4591-4600.

[2] Witters L A. The blooming of the French lilac [J]. J Clin Invest, 2001, 108(8): 1105-1107.

[3] Bailey C J, Day C. Metformin: Its botanical background [J]. Pract Diab Int, 2004, 21(3): 115-117.

[4] Watanabe C K. Studies in the metabolic changes induced by administration of guanidine bases [J]. J Biol Chem, 1918, 33(2): 253-265.

[5]Sterne J. Du nouveau dans les antidiabétiques le NN-diméthyl-diguanidine [J].Maroc Médical, 1957, 6:1295.

[6] UKPDSGroup.Lancet1998,9131(352):854-65

[7] Inzucchi S E, Bergenstal R M, Buse J B, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: Position statement of the American diabetes association (ADA) and the European association for the study of diabetes (EASD) [J]. DiabCare, 2012, 35(6): 1364-1379.

[8]《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 二甲双胍临床应用专家共识(2023年版)[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(6): 619-630.

[9]Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. The Journal of clinical investigation. 2010; 7: 2355-69.

[10]Sarabia V, Lam L, Burdett E, et al. Glucose transport in human skeletal muscle cells in culture. Stimulation by insulin and metformin. The Journal of clinical investigation. 1992; 4: 1386-95.

[11]Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal of clinical investigation. 2001; 8: 1167-74.

[12]Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015; 7581: 262-266.

[13]Hur KY, Lee MS. Gut Microbiota and metabolic Disorders. Diabetes & metabolism journal. 2015; 3: 198-203.

[14]母义明,纪立农,等. 二甲双胍临床应用专家共识(2018版). 中国糖尿病杂志, 2019,27(3):161-173.

[15] https://mp.weixin.qq.com/s/NLzCSOBhLdnfFzM3YQhRRw

[16]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4375620

[17] UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes [J]. Lancet, 1998, 352(9131): 854-865.

[18]Home P. Cardiovascular disease and oral agent glucose-lowering therapies in the management of type 2 diabetes [J]. Diabetes Technol Ther, 2012, 14(S1): S33-S42.

[19]Ji L, Li H, Guo X, et al. Impact of baseline BMI


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