耿美玉团队揭示中国原创阿尔茨海默病新药GV971的作用机理

编者按

2018年7月17日，我国本乡研制的抗阿尔茨海默症（AD）原立异药GV-971临床3期成功揭盲，在国表里引起了强烈反响。上一年10月25日，在巴塞罗那举办的第11届世界阿尔茨海默症临床试验大会上，GV-971榜首发明人、中科院上海药物研讨所耿美玉研讨员代表上海绿谷制药有限公司、全国34家从事GV-971临床3期临床医院的研讨者做宗旨讲话，初次在全球宣布GV-971临床3期数据，现场反响强烈，取得了与会顶尖世界专家的高度认可。从GV-971的发现到临床3期试验成功完结，整个进程21年，这期间整个研制团队进行了了艰苦杰出的作业。业界遍及关怀的一个中心问题是，GV-971临床成功其效果机理是什么？刚刚在Cell Research上在线宣布的耿美玉研讨团队的研讨论文提醒了GV-971的效果机理，对发现AD医治新计划具有严峻的含义。世界闻名专家、美国神经学协会现任主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授特别撰文highlight该文章，此外，了解相关作业的我国科学技术大学的朱书教授也应邀对该作业进行了点评，以飨读者！

撰文 | 任行星

点评 | 朱书（我国科学技术大学教授）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年痴呆，是一种神经退行性脑部疾病。1906年Alois Alzheimer博士运用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结，伴有神经元细胞退化，并且大脑皮层呈现许多斑块，所以将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”【1】。跟着现代医学的开展，人们发现AD特征性病理改动：大脑β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）堆积构成老年斑（Plaque），Tau蛋白过度磷酸化构成神经纤维缠结（NFTs）以及神经元丢掉，并随同胶质细胞增生。可是，AD的发病机理以及医治依然是世界难题。

据《Word Alzheimer Report 2018》计算，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年估计将添加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗担负，可是现在关于AD药物的研制几乎没有任何突破性开展。现在世界上没有一种药物能够减缓或中止AD导致的神经元损害。美国FDA同意了六种医治AD的药物，卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林。除了美金刚外，这些药物都是经过暂时添加大脑中神经递质来改进症状。美金刚阻挠大脑中NMDA受体过度激活对神经细胞的影响损害。这些药物不能减轻AD的病理改动，也不能反转或减缓疾病进程。

据《Word Alzheimer Report 2018》计算，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年估计将添加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗担负。现在，美国FDA同意的六种AD医治药物（卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林）均为症状改进药物。这些药物既不能减轻AD的病理改动，也不能推迟疾病的病程开展。

9月6日，我国科学院上海药物研讨所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研讨团队在Cell Research杂志上宣布了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研讨论文，研讨发现在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的反常添加，然后诱导外周促炎性Th1细胞的分解和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞一起活化，导致AD相关神经炎症的发作。同步，该团队发现新式AD医治药物GV-971经过重塑肠道菌群平衡、下降外周相关代谢产品苯丙氨酸/异亮氨酸的堆集，减轻脑内神经炎症，然后改进认知妨碍，到达医治AD的效果。

近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深，很多的研讨标明胃肠道菌群与代谢性疾病（肥壮、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、脑血管疾病、神经精力系统疾病、肿瘤等有着亲近的联络。现在研讨证明，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有亲近联络【2】。

在本研讨中，作者首要确认了在AD进程中，肠道菌群的改动与脑内侵润的免疫细胞具有相关性。研讨运用了常用的5XFAD转基因小鼠（Tg）模型，他们发现，跟着AD病程开展，Tg小鼠肠道菌群组成发作了显着改动。追寻Tg小鼠菌群结构的动态改动进程发现，在Tg小鼠2-3月龄时，拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门丰度最高（Bacteroides47.3%,Firmicutes33.0% 和Verrucomicrobia12.2%），可是到了7-9月龄时，则以厚壁菌门为主导（Firmicutes 62.8%）。这些成果标明跟着AD的开展，Tg小鼠肠道菌群的组成发作了显着的改动。

有研讨提示肠道菌群参加触发大脑神经炎症【3】。因而，作者假设在AD进程中，以上菌群改动和神经炎症有亲近联络，并加以确证。首要，运用IBA1染色和流式细胞剖析发现，Tg小鼠脑内小胶质细胞（Microglia）在2-3月龄和7-9月龄呈现两种天壤之别的激活状况。在2-3月龄时，促炎的M1型和神经维护的M2型小胶质细胞活化都在添加，跟着疾病的开展，促炎的M1型小胶质细胞继续添加，并在7-9月龄时到达高峰，可是神经维护的M2型小胶质细胞在3-5月龄开端下降，之后就维持在一个较低的水平。进一步剖析AD进程中Tg小鼠脑中外周免疫细胞侵润状况，发现脑表里周侵润的CD45high细胞份额显着增高，并且CD4+T细胞的两个首要亚型Th1和Th2表现出和促炎的M1型、神经维护的M2型小胶质细胞类似的改动进程。显着，该研讨标明跟着肠道菌群的失衡，脑内的神经炎症形式转为以Th1细胞和M1型小胶质细胞活化为主导。那么在AD的进程中，肠道菌群的丰度和大脑免疫细胞的改动是否有相关呢？作者剖析发现在7-9月龄富集的肠道菌群与脑内Th1和M1细胞份额呈正相关（图1），这些成果标明，在AD的进程中，肠道菌群改动和脑内免疫细胞以及神经炎症亲近相关。

图1. 7-9月龄富集肠道菌群与脑内免疫细胞的相关性剖析

作者进一步从正反两个方面证明了肠道菌群是大脑免疫细胞侵润以及小胶质细胞激活所必需的。一方面运用抗生素处理Tg小鼠，使肠道菌群丰度显着下降，这时脑中侵润的Th1细胞份额和M1型小胶质细胞的活化也显着下降。同窝养殖试验从另一个视点证明了肠道菌群对脑内神经炎症的驱动效果。同窝的野生型（WT）小鼠因为长时间露出于Tg小鼠的粪菌中，其体内的菌群组成更接近于Tg小鼠，使得其脑中Th1、M1细胞的份额显着升高、细胞因子的表达谱和认知功用也更接近于Tg小鼠。短期的粪菌移植试验也相同证明，正常小鼠承受Tg小鼠粪菌后，脑中Th1细胞份额显着添加。相反，Tg小鼠承受正常小鼠粪菌后，脑中Th1细胞份额显着削减。这些成果都标明，在AD进程中，肠道菌群改动能够驱动脑表里周免疫细胞侵润以及神经炎症反响。

与此一起，作者验证了该团队研制的医治AD的原创寡糖类新药GV-971对AD转基因小鼠认知功用妨碍的改进效果。作者运用水迷宫和Y迷宫试验证明，AD模型小鼠承受GV-971医治3个月后，认知功用妨碍有显着改进（图2）。一起，在上一年完毕的为期36周、多中心、随机、双盲、医治轻、中度AD患者的临床3期试验中，GV-971能够显着改进轻、中度AD患者的认知功用妨碍。

图2. GV-971对APP/PS1 转基因小鼠行为改动的影响

那么GV-971的效果机制是什么呢？作者进一步探求了GV-971是否经过影响肠道菌群然后影响AD进程。作者发现5XFAD转基因小鼠（Tg）口服GV-971一个月后，肠道菌群的组成更接近于野生型小鼠，且肠道菌群的散布发作了显着的双向改动。与肠道菌群的改动一起，GV-971医治Tg小鼠后，之前脑内免疫细胞与肠道菌群间的相关性被打破，脑内促炎性Th1细胞份额下降，小胶质细胞的活化水平也显着下降，一起，脑内多种细胞因子水平广泛下降（图3）。并且，GV-971的医治显着下降了Tg小鼠脑内Aβ斑块堆积和Tau蛋白的磷酸化，对Tg小鼠区分学习才能也有显着的改进效果。这些成果标明，GV-971能够经过调理肠道菌群改进AD小鼠神经炎症和认知功用妨碍。

图3. GV-971经过调理肠道菌群来下降神经炎症

许多研讨标明肠道菌群能够经过代谢产品影响宿主的免疫系统【4】。那么，在AD的进程中，肠道菌群是否经过代谢产品调理大脑神经炎症呢？作者发现Tg小鼠粪菌培育上清能够影响na ve CD4+T细胞更多地分解成促炎性Th1细胞，说明菌群发作的相关代谢产品能够调理免疫细胞分解。经过非靶向代谢组学剖析发现WT、Tg和GV-971医治的Tg小鼠粪便中存在31种差异的代谢产品，这些代谢产品在Tg小鼠中与WT小鼠比较显着升高或下降，一起这种改动在GV-971处理后能够显着反转。经过通路富集，作者发现这些代谢物首要会集在一些氨基酸相关代谢通路，特别是苯丙氨酸（Phenylalanine）等相关通路。

氨基酸能够经过特定的转运体被免疫细胞吸取，然后驱动免疫细胞的分解和增殖【5】。所以作者检测了苯丙氨酸和异亮氨酸转运体SLC7A5的表达水平。他们发现在Th1细胞中存在SLC7A5表达。用13C同位素标记苯丙氨酸标明Th1细胞能够吸取苯丙氨酸，并且这种吸取能够被SLC7A5按捺剂阻断。进一步研讨发现苯丙氨酸或异亮氨酸能影响na ve CD4+T细胞分解成Th1细胞，并可影响Th1细胞的增殖。当给WT小鼠腹腔打针苯丙氨酸或异亮氨酸时，小鼠血液中Th1细胞的份额也显着添加。

GV-971 处理一个月可显着下降Tg小鼠粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量，并且削减苯丙氨酸或异亮氨酸所诱导的Th1细胞的分解，同步下降苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖。

为了进一步验证上述小鼠模型上的研讨成果是否在临床样本上具有可重现性，作者又比较了轻度认知妨碍AD患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1免疫细胞等含量的不同，成果发现轻度认知妨碍AD患者Phe/Ile水平缓Th1细胞含量份额较健康人均显着升高，提示了该作业具有潜在的临床转化价值。

图4. AD进程中“肠脑轴”调理示意图及GV-971干涉战略

综上，在AD进程中，随同Aβ的堆积以及Tau蛋白的磷酸化的发作，肠道菌群的组成发作改动，继而导致代谢产品反常，反常的代谢产品影响外周免疫炎症，促进炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致AD相关神经炎症的发作，终究导致认知功用妨碍。口服GV-971能够重塑肠道菌群，下降反常代谢产品，阻挠外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，按捺神经炎症，一起削减Aβ的堆积和Tau蛋白的磷酸化，然后改进认知妨碍，到达医治AD的意图（图4）。

图为中科院上海药物所耿美玉团队与绿谷制药研讨院的科研人员合影

世界闻名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授等特别撰文在Cell Research同期宣布题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述，全文中文翻译如下：

肠道菌群：阿尔茨海默病的新靶点？

近期越来越多的研讨提示肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）发病进程相关，但现在有关肠道菌群的改动是怎么影响AD发作开展的病理进程却知之甚少。王薪懿等人在β淀粉样蛋白转基因小鼠模型中研讨发现，肠道菌群失衡促进的外周免疫细胞侵润与AD病理学和行为学改动亲近相关。

AD是一种神经退行性疾病，其引起的回忆和思维才能的进行性下降足以严峻打乱患者的日常日子。能够预见，跟着人口老龄化，假如没有任何一款AD病程改动药物研制成功的话，未来AD在全球的发病率将会显着添加。非常惋惜的是，现在，针对削减大脑β淀粉样蛋白（Aβ）堆积或中和Aβ毒性药物的临床研讨均以失利告终。事实上，研讨证明早在AD患者呈现认知功用妨碍之前的15-20年，其脑内Aβ早已开端堆集，同步大脑还随同其它病理改动，包含tau蛋白集合和神经炎症的发作。AD对大众健康的巨大应战不断鼓励着科学家们锐意进取、尽力立异，探究研制能够针对AD发病机制不同方面、疾病发作不同阶段的候选药物。

免疫系统在AD发病机制中具有重要效果，无论是中枢神经系统内的先天性免疫，仍是取得性免疫都开端遭到重视，其中外周免疫系统在AD发作开展中的效果正在逐渐成为范畴研讨的焦点。一些研讨标明，AD患者和AD动物模型的大脑中存在着血液来历的白细胞（如淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞）。例如，在Aβ堆积的转基因小鼠模型中，按捺调理性T细胞（Treg）可导致Aβ的削减。另一项独立研讨发现，包含T细胞和B细胞在内的外周免疫细胞缺失可导致Aβ的堆积量添加2倍以上。这些研讨均提示外周免疫系统与肠道菌群之间存在亲近的相互效果。

跟着微生物在人类健康中的重要性逐渐被认可，越来越多的研讨致力于探究肠道菌群失调、致病菌群定植与AD发病机制三者之间的联络。可是，非常惋惜的是，这些联络的详细机制现在尚不清楚。新近，宣布于Cell Research的一篇文章中，王薪懿等来自中科院上海药物所和上海绿谷制药的研讨人员睿智地在Aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的侵润，然后增强小胶质细胞的活化，引起认知功用妨碍和Aβ蛋白堆积。在此基础上，作者们又进一步研讨了海洋寡糖抗AD新药GV-971对该进程的影响，GV-971刚于近期在我国完结了3期临床研讨，其对轻、中度AD患者认知功用具有稳健、继续的改进效果，远景杰出。经过本研讨，他们也证明了GV-971可经过重塑肠道菌群的平衡、削减Aβ相关病理特征、改进认知功用妨碍，为靶向肠道菌群医治AD这一新战略供给了更详尽的根据。

作者们首要点评了Aβ淀粉样变性小鼠模型（5xFAD转基因小鼠）的肠道菌群特征。该模型鼠Aβ累积及集合始于3月龄，海马区神经突触的丢掉及认知功用妨碍的呈现则发作在7-9月龄。随同上述病理特征的改动，5xFAD小鼠的肠道菌群组成也同步发作了显着改动，与之不同的是，同期野生型对照小鼠的肠道菌群组成则坚持相对安稳。进一步研讨发现7月龄时， 5xFAD模型小鼠厚壁菌门相对拟杆菌门菌群丰度的比率大幅添加。该现象在其他研讨也有报导，它们一起支撑了肠道菌群改动可随同Aβ堆积这一观念。作者们随后研讨了肠道菌群改动影响Aβ相关发病进程的机理。他们发现随同Aβ堆集及其下流事情如神经突触退化和肠道菌群失衡的发作，促炎性小胶质细胞的数量在第7个月时也同步添加。风趣的是，外周侵润促炎T辅佐细胞1（Th1）的数量也相应添加。这些成果标明，AD相关的肠道菌群失衡或许以某种办法影响外周免疫细胞向大脑侵润，继而经过加重神经炎症导致Aβ相关的病理改动。为了进一步验证上述发现，他们首要选用抗生素去除肠道菌群，成果发现5xFAD动物模型中活化的小胶质细胞和外周侵润性Th1细胞的数量均相应削减。反之，在与5xFAD小鼠同笼养殖的正常野生型小鼠中（可同享转基因型小鼠的肠道菌群）或许从5xFAD动物供体承受粪便微生物移植（FMT）的野生型小鼠中，均发现存在侵润性Th1细胞添加的现象。

接下来，文章作者扩展了他们对GV-971在减轻Aβ相关病理进程和缓解认知功用下降等方面的研讨。经过运用5xFAD转基因小鼠，作者对GV-971是否可部分经过调理肠道菌群来改进认知妨碍进行了试验。经口灌胃给予GV-971医治一个月后，5xFAD转基因小鼠展示出显着的肠道菌群组成改动，且随同Aβ斑块、大脑Th1细胞份额和小胶质细胞活化水平的削减。深化的机制研讨发现，5xFAD转基因小鼠的粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸（Phe/Ile）的含量和野生型小鼠比较显着升高，且Phe/Ile能够诱导Th1细胞的分解和增殖。值得注意的是，GV-971则可将5xFAD转基因小鼠的Phe/Ile含量康复至正常对照水平。作者进一步比较、验证了轻度认知妨碍AD患者和正常年龄段的健康人，发现AD患者Phe/Ile水平缓Th1细胞份额较正常人均显着升高，提示了该作业具有潜在的临床转化价值。

综上所述，该研讨标明肠道菌群失调可导致Phe/Ile升高，继而介导Th1细胞的增殖/分解并向大脑侵润（图1），这些侵润的Th1细胞可进一步激活小胶质细胞并促进Aβ相关的病理进程。考虑到炎症免疫改动和肠道菌群失调在其他疾病中也占很大份额（例如，多发性硬化症中外周免疫细胞的参加、肥壮中厚壁菌门与拟杆菌的比率添加），因而现在尚不清楚该发作机制是否仅为AD所特有。别的，该研讨标明重塑肠道菌群功用是GV-971的一种共同的效果机制，但仍不能扫除GV-971存在其它的效果机制。事实上，GV-971可经过直接按捺神经炎症或β淀粉样蛋白纤维构成来阻挠AD发病。特别值得提出的是，GV-971效果机制的论述毫无疑问为深度了解靶向肠道菌群作为医治AD新战略供给了重要的概念支撑，为抗AD杂乱疾病的药物研制供给全新干涉办法。

附David M. Holtzman教授简介：

David M. Holtzman教授是华盛顿大学圣路易斯医学院Hope Center神经系统疾病中心的科学主任，神经学系的教授及主任。是世界神经范畴及AD研讨范畴的尖端科学家，现任美国神经学协会主席。首要学术奉献是发现了apoE与AD的相关性，提醒了突触功用及突触囊泡与突触开释Aβ的机制。开发了AD脑脊液的生物标志物，研制的靶向Aβ抗体和Tau蛋白抗体的药物分别在临床3期和2期进行研讨。取得Paul Beeson Physician Faculty变老研讨学者奖、美国神经学会阿尔茨海默症Potamkin 奖、阿尔茨海默症MetLife奖、美国国家变老研讨所颁布的MERIT奖、立异及企业家Chancellor’s奖项数项。

专家点评

朱书（我国科学技术大学）

近年来，肠道微生物与疾病的研讨无疑是生命科学范畴最抢手的论题之一，指数级添加的数据标明，“肠道-肠道微生物-大脑”双向调理系统不再仅仅是一个概念，这种双向效果形式组成了由上至下（top-down）和由下至上（down-top）的两种调理系统【6】（图a）。由上至下的调理，如中枢神经系统对消化系统的调理可经过影响肠动力、肠排泄、粘膜通透性等，而影响肠道微生物组分。脑肠互动反常引发的疾病如肠易激综合征（IBS）、胃肠道紊乱等的效果机制正逐渐明晰【7】。而由下至上的调控，如肠道及肠道微生物调理大脑的功用及行为也越来越遭到重视。现在，肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包含自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的相关也越来越明晰。因而，针对这些神经系统疾病，研讨人员的目光已逐渐从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或许肠道免疫特征的研讨上来【8】。

图a. 肠-肠道微生物-脑效果形式图【6】

肠道微生物对大脑的一个首要调理办法是经过神经免疫和神经内排泄系统完成。肠道微生物经过短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）、次级胆汁酸（Secondary bile acids，2BAs）、色氨酸（Tryptophan）等代谢产品与肠道内排泄细胞（Enteroendocrine cells，EECs）、肠道嗜铬细胞（Enterochromaffin cells，ECCs）以及肠道粘膜免疫系统交互效果然后触发级联扩大反响【9】。此外，肠道菌群也能够发作一些影响神经安排的物质如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（Norepinephrine）、多巴胺（Dopamine）等经过直接或直接办法效果于大脑。虽然肠道与大脑的互作交流办法多种多样，可是其因果联络特别是其精准的互作调控机制知之甚少【6】。

现在，有关肠道影响神经退行性疾病研讨中，对帕金森症（Parkinson’s disease，PD）的研讨最为深化，且近期取得了一系列突破性开展，为其它神经退行性疾病的研讨供给了重要典范。2016年12月，加州理工学院科学家们在Cell发文，初次颠覆性证明肠道细菌和PD之间的功用联络，发现肠道菌群发作短链脂肪酸（SCFA）能够激活大脑小胶质细胞，然后引发神经炎症，致使神经元损害【10】。本年6月26日，美国约翰霍普金斯大学研讨人员在Neuron发文证明，过错折叠的α-突触核蛋白能够沿着迷走神经从小肠传达至大脑，经过堵截迷走神经可阻挠过错折叠α-突触核蛋白入脑，并提出阻断这种传达途径或许是防备帕金森病的要害所在，拓宽PD干涉新战略【11】。7月18日宣布在Nature上的一项最新研讨标明，肠道感染能够在人类疾病相关基因PINK1敲除的小鼠模型中，引发免疫反响，导致运动妨碍及多巴胺能神经元丢掉等帕金森病样病变，提示肠道感染能够作为PD的触发事情【12】（详见此前BioArt的相关报导：Nature亮点| 要害体内根据证明肠道感染与帕金森病相关）。

阿尔茨海默病（AD）作为一种典型的神经退行性疾病，虽然发现已有百余年的前史，但其发病机制依然不非常清楚。到现在，有关参加AD发作开展的假说多达30余种，包含咱们熟知的Aβ堆积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。近年跟着生命科学的飞速开展，不断拓宽业界对AD发病杂乱机制的深度认知，2015年弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis团队在Nature上发文指出,大脑中“排污管”脑膜淋巴管妨碍导致的脑本质中Aβ堆积是AD发病的重要原因【13】；2018年6月，西奈山医学院研讨人员用大数据和无偏见（unbiased）系统研讨系统，发现病原体参加AD的发作开展，证明人类疱疹病毒 6A (HHV-6A) 和 7 (HHV-7)与AD的相关最为亲近【14】。而肠道菌群失衡与AD发作开展的相关性研讨正在成为业界高度重视的热点论题，有研讨发现AD患者肠道菌群失调引起促炎菌群添加，然后导致大脑炎症因子水平升高，引发神经退行性疾病【15】；试验动物则显现，AD小鼠肠道菌群的组成与健康小鼠不同，进一步研讨发现无菌状况下的AD模型小鼠的大脑Aβ比AD模型小鼠显着削减，标明肠道菌群可影响Aβ堆积而影响AD病程开展【16】。

近来，我国科学院上海药物研讨所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司科研团队在Cell Research杂志上宣布了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研讨论文，进一步证明在AD发病进程中，肠道菌群紊乱本身足以引起脑内神经炎症，并初次发现菌群来历的氨基酸代谢产品的反常升高是菌群诱导神经炎症的一个重要机制，是导致AD认知妨碍的要害。更重要的是，该团队初次提醒GV-971经过重塑肠道菌群平衡，下降肠道菌群代谢产品特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的发作，下降外周及中枢炎症，削减脑内Aβ堆积和Tau过度磷酸化，然后改进认知功用妨碍。

众所周知，AD患者的大脑促炎因子水平升高是一个遍及现象，有研讨以为Aβ堆积导致炎性因子水平的升高；也有研讨发现炎性因子升高是诱导Aβ堆积的原因【17】。风趣的是，Aβ具有必定的抗菌活性，研讨发现AD患者的额叶匀浆能够按捺白色念珠菌的成长；在小鼠和线虫AD模型中，Aβ能够集合成网络、阻挠沙门氏菌或念珠菌感染，提示感染性的免疫反响可影响Aβ发作【18】。根据AD患者肠道菌群具有其特别组成，咱们估测肠道中很多动态平衡的促炎和抑炎菌群在外界压力影响条件下失去平衡、然后导致促炎反响发作，终究经过“脑-肠轴”促进神经炎症的发作（图b）。

耿美玉课题组的研讨发现不光证明了上述这些疑问与猜测，并且初次供给了AD肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的详细分子机制。她们发现肠道菌群失调导致包含苯丙氨酸和异亮氨酸在内的氨基酸的反常堆集，这些反常氨基酸开释到外周血液，可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分解和增殖，然后添加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的滋润，导致神经炎症的发作。上述研讨成果为说明AD杂乱疾病的发病机制供给全新研讨视角，为抗AD杂乱疾病的药物研制供给全新干涉战略。

图b. 微生物在AD进程中或许的病理生理效果【19】

现在，AD药物开发首要集合于靶向大脑β淀粉样蛋白（Aβ）堆积和神经细胞Tau蛋白集合。到现在，全球累计研制投入超越6000亿美元，临床试验失利药物有320余个，失利率高达99.6%，17年无AD医治新药上市。众所周知，2016年末制药巨子礼来公司备受瞩意图靶向Aβ医治性抗体药物Solanezumab临床3期失利，使靶向Aβ的理论学说遭到巨大冲击。2019年3月21日，百健及其合作伙伴日本卫材对两项靶向Aβ的抗体医治药物Aducanumab（BIIB037）的3期临床试验的宣停，标志着单一靶向Aβ干涉战略的限制【20】。有关Tau拮抗的多个药物处于临床的不同研讨阶段，如TRx0237、RO7105705、C2N 8E12、BIIB092等，可是下降Tau蛋白能否有用医治AD，以及下降其含量是否能导致其他的病理状况，现在尚存在巨大争议【19】，这些均极大地应战了传统“一药一靶”的AD医治战略。

耿美玉教授团队初次提醒GV-971是经过靶向脑-肠轴发挥其医治AD的效果。系统研讨发现GV-971经过重塑肠道菌群平衡，下降肠道菌群代谢产品特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的发作，下降外周及中枢炎症，削减脑内Aβ堆积和Tau过度磷酸化，然后改进认知功用妨碍。除了靶向调理肠道菌群失衡外，GV-971还能直接透过血脑屏障，经过多位点、多片段、多状况地捕获Aβ，按捺Aβ集合体的构成，并使已构成的集合体解聚。GV-971这种共同效果机制的说明为该药3期临床试验的显着有用性与安全性供给了重要的科学根据。

耿美玉教授团队长时间致力于抗老年痴呆药物的研制。该研讨有望为AD的医治带来“我国计划”，添补AD医治范畴内全世界17年没有新药上市的空白。虽然这一“我国计划”是否能为AD的医治带来革命性的改动需要药物上市后在更多患者集体获益后再予点评，但本研讨的科研成果无疑大大增强了咱们对AD医治改进的决心，并且为拓辟AD医治新途径供给了详尽的试验根据。

制版人：珂

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